Şah Məhəmməd Xudabəndənin hakimiyyəti illəri Osmanlı dövləti ilə müharibənin yenidən başlanması dövrüdür. 1578-1590-cı illər müharibəsi Səfəvilər üçün uğursuz oldu. 1590-cı ildə bağlamış İstanbul müqaviləsinə görə, Azərbaycanın Ərdəbil, Qaracadağ, Xalxal və Lənkəran bölgələrindən başqa digər əraziləri, o cümlədən Həmədan bölgəsi Osmanlı imperiyasının tərkibində qaldı. 1587-ci ildə yaranmış vəziyyətdən istifadə edən Şeybanilər Xorasanı ələ keçirdilər.