Şah Təhmasib 1538-ci ildə Şirvanşahlar dövlətinin, 1551-ci ildə isə Şəki hakimliyinin müstəqilliyinə son qoyaraq həmin əraziləri Səfəvi imperiyasına birləşdirdi. Şah Təhmasib dövründə Azərbaycan Səfəvi dövləti şərq vilayətlərini Şeybani dövlətinin və Moğol imperiyasının hücumlarından müdafiə etsə də, Osmanlı Sultanı Süleyman Qanuninin 1534-1554-cü illərdə Azərbaycana 4 hərbi yürüşü nəticəsində dövlətin qərb torpaqlarını itirdi. 1555-ci ildə Amasiyada imzalanan Səfəvi-Osmanlı sülhünə görə, Səfəvilər Şərqi Anadolunu, Ərəb İraqını və qərbi Gürcüstan torpaqlarını Osmanlı dövlətinə güzəştə getdilər.